На главную страницу
На главную

 
 
О журнале Архив Содержание


Материалы
Международного межуниверситетского семинара по диагностической и терапевтической радиологии

Минск, 20-21 октября 2003 года

Гипертермическая онкология: современное состояние и тенденции развития.
Проф. Фрадкин С.З.
ГУ «Научно-исследовательский институт онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова», Минск.
(Радиология в медицинской диагностике [современные технологии] 2003: 63-71)

В современной клинической онкологии утверждается тенденция комплексного использования широкого арсенала физических методов воздействия на всех этапах радикального и паллиативного лечения онкологических больных с целью повышения его эффективности, причем это направление имеет большие перспективы и будет активно развиваться (В.И. Чиссов, 1999).

С этих позиций большой научный и практический интерес приобретает многокомпонентное лечение. Под этим термином понимают комплексную терапию, дополненную применением средств и способов, существенно модифицирующих чувствительность злокачественных опухолей к химио- и радиотерапевтическим воздействиям. В отличие от комплексной терапии в общепринятом ее понимании, многокомпонентная терапия может быть использована не только у больных, перенесших радикальную операцию (или облучение по радикальной программе) по поводу далеко зашедших злокачественных новообразований, но и после паллиативных, в частности циторедуктивных хирургических вмешательств, а также у пациентов, у которых хирургическая операция не производится. В рамках многокомпонентной терапии хирургические операции, в том числе повторные, могут предприниматься как на первом, так и на последующих этапах лечебной программы.

В качестве модификаторов, избирательно усиливающих чувствительность опухолевых клеток к лекарственной и/или лучевой терапии, используются различные физико-химические воздействия: гипербарическая оксигенация, перекиси, локальная и общая гипоксия, электрон-акцепторные соединения, вещества, синхронизирующие клеточный цикл, искусственная гипергликемия, локальная и общая гипертермия и др.

Наиболее реальным и перспективным является гипертермический метод. Он получает все более широкое распространение, причем активно проводится поиск оптимальных методик химио-, радио- и термосенсибилизации злокачественных опухолей (С.З. Фрадкин, 1995; В.И. Чиссов, 1999; С.З. Фрадкин, А.С. Мавричев, 2000).

Выделяют три периода развития проблемы применения гипертермии в онкологии: первый, относящийся в основном ко второй половине XIX столетия, характеризуется эмпирическим подходом к использованию тепловых процедур для лечения рака; второй, охватывающий первые шесть десятилетий прошлого столетия и представленный многочисленными попытками научного обоснования применения высоких температур в экспериментальной и клинической онкологии; третий, начавшийся в шестидесятых-семидесятых годах XX столетия и продолжающийся до сих пор, является этапом углубленного изучения гипертермии применительно к онкологии и использования ее в качестве компоненты комбинированного и комплексного лечения злокачественных новообразований (Н.Н. Александров, С.З. Фрадкин, 1976). Этот этап представлен многочисленными журнальными статьями, обзорами и рядом монографий, специально посвященных проблемам гипертермической онкологии (Н.Н. Александров и соавт., 1980; Э.А. Жаврид и соавт., 1987, П.В. Светицкий, 1992;. П.В. Светицкий, 2001). В настоящее время гипертермическую онкологию определяют как относительно новое бурно развивающееся в течение последних 20-25 лет направление в лечении злокачественных новообразований, связанное с применением высокой температуры (40-43° С при общем воздействии и/или 42-47° С при локальном) для повышения эффективности комбинированной или комплексной терапии онкологических больных.

Принципиальной основой для включения искусственной гипертермии и гипергликемии в программы многокомпонентного лечения онкологических больных является использование морфофункциональных особенностей опухолей, отличающих последние от гомологичных нормальных тканей по ряду весьма важных и взаимосвязанных физиологических параметров: несостоятельности кровоснабжения, особенно микроциркуляции, степени оксигенации, способности к гликолизу, уровням рН (С.П. Ярмоненко, 1987). В результате строго дозируемых режимов гипертермии и гипергликемии создается возможность управления указанными морфофункциональными параметрами опухолевых и нормальных тканей. При этом расширяется терапевтический интервал и, в конечном счете, реализуется на практике концепция избирательного усиления чувствительности опухоли к лекарственным и лучевым воздействиям. Вследствие сниженного (особенно в гипоксических зонах) объемного кровотока опухоли могут перегреваться по крайней мере на 1-2° С больше, чем окружающие нормальные ткани, при этом усиливается их тепловое повреждение и эффект последующего облучения (А.Г. Конопляников, 1991).

На I Всесоюзном симпозиуме по гипертермии, состоявшемся в Москве в 1986 г., было констатировано, что есть все основания считать гипертермию надежным средством повышения эффективности лекарственных и лучевых методов лечения злокачественных новообразований. В резолюции симпозиума указывалось, что клинический опыт подтвердил радиобиологические предпосылки использования гипертермии, прежде всего при лучевой терапии радиорезистентных и рецидивных форм злокачественных опухолей. Такие опухоли из-за наличия обширных зон неполноценного кровоснабжения содержат большое число гипоксических клеток, радиационная инактивация которых невозможна, так как требует подведения ионизирующих излучений в дозах, значительно превышающих толерантность нормальных тканей. Из-за плохого кровоснабжения в эти зоны затруднена также доставка химиотерапевтических препаратов. В то же время гипоксические клетки являются наиболее термочувствительными, благодаря чему при сочетанном применении гипертермии и ионизирующих излучений (терморадиотерапия) и лекарственных препаратов (термохимиотерапия) наблюдается существенное (в два раза и более) увеличение частоты полной и частичной (> 50%) регрессии опухолей. Экспериментальные данные, приведенные на симпозиуме, показали, что имеется реальная возможность дальнейшего усиления избирательности противоопухолевого действия гипертермии путем искусственного снижения рН и ингибирования кровотока в опухолях. Это способствует, в свою очередь, дополнительному повышению термочувствительности опухолевых клеток, не сказываясь на термочувствительности нормальных тканей.

Последующие исследования подтвердили научные положения, сформулированные на симпозиуме. Следует подчеркнуть, что до настоящего времени, то есть спустя семнадцать лет, когда гипертермическая онкология обрела международный опыт и определились новые пути и направления исследований, ряд задач, поставленных на симпозиуме, остается весьма актуальным. Это позволяет утверждать, что I Всесоюзный симпозиум по гипертермии явился важной вехой на пути развития термоонкологии.

ГУ «НИИ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова» является пионером в разработке проблемы применения гипертермии и гипергликемии в онкологии. Первые отечественные исследования многочисленных медико-технических, экспериментальных и клинических аспектов рассматриваемой проблемы были начаты сотрудниками института еще в 1968 г. (Н.Н. Александров, С.З. Фрадкин, 1970, 1976; Н.Е. Савченко и соавт., 1972; С.З. Фрадкин, 1975, 1997, и др.) и затем успешно продолжены в рамках союзных и республиканских межведомственных научно-исследовательских онкологических программ.

Исследования белорусских ученых, безусловно, стимулировали интенсивное развитие гипертермической онкологии в бывшем СССР и в мире. В течение последних 25 лет состоялось уже в общей сложности двадцать семь международных симпозиумов и конгрессов, специально посвященных гипертермической онкологии, что свидетельствует о высокой актуальности проблемы. Ряд важнейших аспектов ее обсуждался на первом и втором съездах онкологов стран СНГ (Москва, 1996; Киев, 2000), а также на 18-м Международном противораковом конгрессе в Осло в 2002 г.

На этих форумах были представлены данные о применении гипертермического метода при комбинированном и комплексном лечении меланомы кожи, сарком мягких тканей и костей, рака молочной железы, легкого, пищевода, прямой кишки, почки, мочевого пузыря, простаты, матки, яичников, желчного пузыря, поджелудочной железы. На 24-м Международном конгрессе по клинической гипертермии, состоявшемся в 2001 г. в Италии, были рассмотрены и обсуждены различные аспекты искусственной гипертермии в рамках следующей тематики: микроволновая гипертермия (поверхностно расположенные опухоли); радиочастотная гипертермия (глубоко расположенные опухоли); общая гипертермия; гипертермия и термотерапия в урологии; гипертермия в реабилитации; гипертермия при отеках; гипертермия в гинекологии; интраоперационная гипертермия; гипертермия и СПИД; гипертермия и фармакология; иммунологические аспекты гипертермии и апоптоз; гипертермия в лечении опухолей мозга; экспериментальная гипертермия; электрохимиотерапия опухолей.

Как следует из изложенного, гипертермический метод все шире интегрируется в онкологию, причем в настоящее время интерес к нему существенно возрос благодаря тщательному критическому анализу результатов и нескольким рандомизированным исследованиям, показавшим значительное увеличение показателей эффективности лечения при включении гипертермии в соответствующие лечебные программы и при условии соблюдения достаточного температурно-экспозиционного режима в опухоли во время гипертермической процедуры (J. Van der Zee, 2002). В ряде Российских и зарубежных центров завершены I и II фазы, а в отдельных – III фаза клинических исследований; при этом установлено, что гипертермия в самостоятельном виде оказывает противоопухолевое действие лишь в 12-13% случаев (Ю.С. Мардынский и соавт., 2001). Сочетание же ее с лучевой и/или химиотерапией позволяет существенно повысить эффективность лечения. Используемые в различных онкологических центрах мира методики, схемы и программы гипертерморадио-, гипертермохимио- и гипертерморадиохимиотерапии позволяют в полтора-два раза повысить эффективность лечения ряда злокачественных новообразований, в том числе на 10-25% (по данным различных авторов) увеличить 3-5-летнюю выживаемость больных с химио- и радиорезистентными формами заболеваний.

Несмотря на достигнутый прогресс в клиническом использовании гипертермического метода, ряд принципиальных вопросов, касающихся, в частности, разработки оптимальных лечебных программ и совершенствования медико-технической базы для проведения и высоко технологичного точного мониторинга сеанса лечения, в том числе термометрического контроля, нуждаются еще в углубленном изучении. В настоящее время в онкологических учреждениях ведущих стран мира по-прежнему остаются актуальными следующие основные тенденции развития гипертермической онкологии:
– физико-техническое обеспечение методов гипертермии: создание новой аппаратуры и разработка оптимальных методик локальной и общей гипертермии, позволяющих осуществлять адекватное гипертермическое воздействие с точной термометрией при любом расположении опухолей;
– разработка прогрессивных методик терморадио-, термохимио- и терморадиохимиотерапии, в том числе в комбинации с хирургическими вмешательствами и биотерапевтическими воздействиями;
– разработка способов, повышающих устойчивость организма к гипертермии и снижающих токсическое действие специфического противоопухолевого лечения;
– разработка оптимальных лечебных программ для конкретных нозологических форм опухолей в рамках многокомпонентной терапии.

Характер и степень повреждающего сенсибилизирующего действия гипертермии на опухоль зависит от ряда факторов, в частности от температурно-экспозиционного режима (или от так называемой «дозы тепла»), метода гипертермического воздействия, применения медикаментозных средств, регулирующих и оптимизирующих противоопухолевый эффект гипертермии.

В настоящее время известны следующие виды и методы гипертермии:
• Локальная
– неинвазивная (дистанционная, контактная), осуществляемая горячими источниками (вода, воздух, парафин и др.), микроволнами (433 МГц, 460 МГц, 915 МГц, 2450 МГц), радиочастотными (5-150 МГц), ультразвуковыми, световыми (лазер, инфракрасные источники) излучениями;
– инвазивная (внутритканевая), осуществляемая электрическими иглами, ферромагнетиками, микроволнами, ультразвуком и др.
– внутриполостная, осуществляемая перфузией, антеннами-тубусами, излучающими электромагнитные волны микроволнового и радиочастотного диапазона;
• Регионарнарная, осуществляемая экстракорпоральной перфузией, токами ультра- и высокой частоты с широкоформатными антеннами-излучателями;
• Общая, осуществляемая горячими источниками (ванны, водоструйные установки, скафандры, обертывание парафином, инфракрасные излучения, другие устройства), экстракорпоральной перфузией, электромагнитными волнами высокочастотного (13,56 МГц) диапазона;
• Комбинированная и сочетанная гипертермия, когда соответственно в последовательном и сочетанном порядке используют локальную и общую гипертермию.

Локальная гипертермия в форме терморадио-, термохимио- и терморадиохимиотерапии применяется в самостоятельном виде или в плане неоадьювантной и адъювантной терапии. Подавляющее большинство исследований в мировой практике посвящено именно локальной гипертермии. Проведены уже серьезные рандомизированные исследования при различных опухолях, причем получены высокие результаты; так, например, по критерию полной регрессии опухоли эффективность термолучевой терапии в полтора-два раза превысила таковую при одной только лучевой терапии (Ю.С. Мардынский и соавт., 2001). В рандомизированном исследовании, посвященном лечению неметастатической III стадии меланомы (по 5-му изданию Международной классификации TNM, 1997), оказалось, что 5-летняя выживаемость составила 57,2% при облучении с хирургическим вмешательством и 72,1% при термолучевом лечении с хирургической операцией (С.З. Фрадкин и соавт., 1999). Трехлетняя выживаемость при раке мочевого пузыря составила соответственно 94% и 67% в группах с терморадиотерапией и хирургическим вмешательством и с такой же программой лечения, но без гипертермии (A.V. Strotsky et al., 1991). При раке прямой кишки 5-летняя выживаемость оказалось равной 36% в группе больных, лечившихся терморадиотерапией с операцией, и всего 7% – при таком же лечении, но без гипертермической компоненты (B.A. Berdow, G.Z. Menteshashvili, 1990). Трехлетняя выживаемость больных раком пищевода составила 42% при термолучевом и 24% при только лучевом лечении (J.Wang et al., 1996). Больные с метастатическим поражением лимфоузлов при раке шейки матки были рандомизированы: одна группа получала лучевую терапию 64-70 Гр, другая такую же терапию с гипертермией дважды в неделю; полный ответ опухоли повысился с 41% до 83%, 5-летний безрецидивный период вырос с 24% до 69% (R. Valdagni et al., 1988, 1993). Комплексный анализ результатов пяти рандомизированных исследований лечения рака молочной железы показал улучшение результатов общего ответа опухоли с 41% до 59% при сочетании гипертермии с крупнофракционным облучением или низкодозным облучением; различия были прослежены на протяжении трех лет (C.C. Vernon et al., 1996). Не менее показательные результаты представлены в статье одной из видных специалистов по гипертермической онкологии J. van der Zee, вышедшей в 2002 г.

Вместе с тем в проблеме клинического применения локальной гипертермии имеется целый ряд открытых вопросов. В первую очередь это касается полноценного нагрева всего объема опухоли и адекватного температурного контроля. Опыт показал, что выбор частот электромагнитных полей, аппарата для проведения гипертермии, типа и размера излучателей должен осуществляться с учетом нозологической формы, вида и консистенции опухолей, их величины, конфигурации, глубины расположения, локализации, состояния окружающих опухоль нормальных тканей.

Эти и другие вопросы электромагнитного нагрева, безусловно, требуют глубокого изучения в рамках лечебного применения гипертермического метода в онкологии. Тем не менее, гипертермический метод в локальной модификации его использования сегодня уже не представляет существенных трудностей и используется в ряде онкологических учреждений практического профиля.

Что касается общей (системной) и, особенно, сочетанной или комбинированной гипертермии, то эти методики гипертермического воздействия пока остаются уделом немногочисленных онкологических клиник. Общая гипертермия, в отличие от локальной, сопряжена с созданием в организме временных патофизиологических и патобиохимических сдвигов, близких к экстремальным. Для ее систематического использования клиники должны иметь соответствующих специалистов, в совершенстве владеющих методиками и аппаратурой, позволяющими четко управлять искусственными гипертермическими и гипергликемическими состояниями и обеспечивать их безусловную безопасность, причем необходим строгий учет показаний и противопоказаний к проведению общих и сочетанных гипертермических процедур (С.З. Фрадкин и соавт., 2001). Между тем в применении этих вариантов искусственной управляемой гипертермии скрыты немалые резервы, в частности при многокомпонентном лечении больных с далеко зашедшими злокачественными новообразованиями (первичные местно-распространенные, рецидивные и/или метастатические опухоли), а также с локализованными, но крайне неблагоприятными формами заболевания.

ГУ «Научно-исследовательский институт онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова» в целом располагает 30-летним опытом применения гипертермии в онкологии, в том числе при проведении более чем 4 тыс. общих и сочетанных гипертермических процедур водоструйным или электромагнитным способами в рамках многокомпонентного лечения больных с далеко зашедшими и генерализованными формами меланом, сарком мягких тканей, костей, рака почки, печени, легкого, молочной железы, яичка, ретроперитонеальных сарком и др. В качестве устройств для общей гипертермии использовались системы «Пигмент» (Минск, РБ), «Эмона», «Яхта-5» (Фрязино, РФ), «Птичь» (Минск, РБ). В ходе лечебных программ при ряде нозологических форм опухолей использовались хирургические вмешательства, в том числе циторедуктивные. Вид химиотерапевтических препаратов зависел от гистологического типа опухоли, степени ее дифференцировки; дозы химиотерапевтических средств были в два-три раза ниже курсовых.

Сравнительный анализ эффективности лечения по критерию пятилетней выживаемости в идентичных удовлетворительно сопоставимых группах больных меланомой, саркомами мягких тканей, почечно-клеточным раком (общим количеством пациентов в настоящей выборке 244 – в основной и 267 – в контрольной группах) показал, что в целом при использовании общей гипертермии в многокомпонентных программах лечения показатель пятилетней выживаемости оказался в 2,2 раза больше, чем в контрольной группе, в которой проводилось комплексное лечение без гипертермической-гипергликемической составляющих (39,4% против 17,2%, то есть выше на 22,2%). Не менее показательными (p<0,05) оказались сравнительные данные по критериям 10-летней выживаемости, в частности при меланоме кожи IV стадии (число больных 36 в основной и 41 в контрольной группах, десятилетняя выживаемость – соответственно 24,7% и 12,9%), а также при первичных и рецидивных высокозлокачественных саркомах мягких тканей (число больных 139 в основной и 152 – в контрольной группах, десятилетняя выживаемость – соответственно 61,5% и 31,1%).

Таким образом, теоретические, экспериментальные и клинические исследования убедительно свидетельствуют о том, что управляемая искусственная гипертермия является мощным химио- и радиомодифицирующим фактором. Не вызывает сомнений целесообразность включения, в частности, общей гипертермии-гипергликемии в программы многокомпонентного лечения онкологических больных с поздними формами злокачественных новообразований (при отсутствии жизненно важных противопоказаний). Оправдан и весьма целесообразен поиск оптимальных программ многокомпонентного лечения онкологических больных с включением гипертермической и биотерапевтической составляющих. Важнейшее значение имеет разработка оптимальных методик термометрии, а также соответствующих систем планирования гипертермических процедур, что, безусловно, расширит возможности и сферу применения гипертермического метода.

Литература:

1. Александров Н.Н., Савченко Н.Е., Фрадкин С.З., Жаврид Э.А. Применение гипертермии и гипергликемии при лечение злокачественных опухолей.– М.: Медицина, 1980.– 256с.
2. Александров Н.Н., Фрадкин С.З. Гипертермия-перекисление в комплексном лечении злокачественных новообразований.– М.: ВНИИМИ, 1976.– 111с.
3. Александров Н.Н., Фрадкин С.З. К использованию гипертермии в лечении злокачественных опухолей // Новости онкологии.– Л.: НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова, 1970.– С. 3–9.
4. Жаврид Э.А., Осинский С.П., Фрадкин С.З. Гипертермия и гипергликемия в онкологии.– Киев: Наукова Думка, 1987.– 256с.
5. Коноплянников А.Г. // Электромагнитная гипертермия (СВЧ- и УВЧ–диапазонов) при лечении опухолевых и неопухолевых заболеваний // Физич. медицина.– 1991.– Т.1.– Сигнальный номер.– С.1–11.
6. Мардынский Ю.С., Курпешев О.К., Ткачев С.И. Гипертермия как универсальный радиосенсибилизатор // V Российская онкологическая конференция.– Москва, 2001 // http: //www.rosoncoweb.ru. / library / 5th-conf /47.html.
7. Савченко Н.Е., Александров Н.Н. Фрадкин С.З. и др. Применение гипертермии в комплексном лечении злокачественных опухолей // Здравоохранение Белоруссии.– 1972.– N2.– С. 3–9.
8. Светицкий П.В. Использование тепла в лечении злокачественных опухолей. – Ростов-на Дону: «Эверест», 2001.– 160с.
9. Светицкий П.В. Применение тепла в лечении рака.– Ростов-на Дону: Изд-во Ростовского университета, 1992.– 104с.
10. Фрадкин С.З. Метод управляемой гипертермии-перекисления в перспективе комплексного лечения некоторых форм злокачественных новообразований: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук.– Москва, 1975.
11. Фрадкин С.З. Современные аспекты клинической термоонкологии // Здравоохранение.– 1995.– N9.– С. 6-9.
12. Фрадкин С.З. ХХХ лет лаборатории гипертермии и комплексной терапии: основные этапы, направления и пути развития исследований // Актуальные проблемы онкологии и медицинской радиологии: Сб. науч. работ. – Минск: НИИ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова, 1997.– С.204-219.
13. Фрадкин С.З., Жаврид Э.А., Безручко В.И. и др. Комбинированное лечение больных меланомой кожи T4N0M0 с использованием локальной электромагнитной гипертермии: Методические рекомендации.– Минск.– НИИ онкологии и медицинской радиологии МЗ РБ, 1992.– 13 с.
14. Фрадкин С.З., Мавричев А.С. Опыт применения, современные аспекты и перспективы развития проблемы гипертермии в клинической онкологии // Материалы юбилейной конференции, посвященной 40-летию НИИ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова / Под ред. И.В. Залуцкого.– Минск:– ГУ НИИ ОМР им. Н.Н. Александрова, 2000.– С.14-26.
15. Фрадкин С.З., Мавричев А.С., Коврикова и др. Медико-техническое обеспечение общей гипертермии в комплексном лечении злокачественных новообразований: Методические рекомендации.– Минск:– ГУ НИИ ОМР им. Н.Н. Александрова, 2001.– 32 с.
16. Фрадкин С.З., Савченко Н.Е., Чехова Е.И. и др. Химиотерапия в условиях общей управляемой гипертермии при лечении генерализованных форм злокачественных опухолей. // Материалы II Всесоюзного съезда онкологов.– М.: Медицина, 1972.– С. 57-58.
17. Чиссов В.И. Современное состояние онкологии и перспективы ее развития // Российский онкологический журнал.– 1999.– N4.– С.50–54.
18. Ярмоненко С.П. Терморадиотерапия рака: состояние проблемы, перспективы // Медицинская радиология.– 1987.– N1.– С.10–18.
19. Berdow B.A., Menteshashvili G.Z. // Thermoradiotherapy of patient with locally advanced carcinoma of the rectum // Int. J. Hyperthermia.– 1990.– N.6.– P.881–890.
20. Strotsky A.V., Fradkin S.Z., Zhavrid E.A., Karpovich I.A. Combined therapy of bladder cancer with the use of hyperthermia. // Strahlentherapie und Oncology.– 1991.– Bd. 167.– H. 6. – S. 346.
21. Valdagni R., Amichetti M. Report of long term follow-up in a randomized trial comparing radiation therapy and radiation therapy plus hyperthermia to metastatic lymphonodes in stage IV head and neck patients. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.– 1993.– Vol.28.– P.163–169.
22. Valdagni R., Amichetti M., Pani G. Radical radiation alone versus radical radiation plus microware hyperthermia for N3 (TNM-UICC) neck nodes: a prospective randomized clinical trial. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.– 1988.– Vol.15.– P.13–24.
23. Van der Zee J. Heating the patient: a promising approach? // Annals of Oncology.– 2002.– V.13.– P.1173–1184.
24. Vernon C.C., Hand J.W., Field S.B. et al. Radiotherapy with or without hyperthermia in the treatment of superficial localized breast cancer: results from five randomized controlled trials. International Collaborative Hyperthermia Group. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.– 1996.– Vol.35.– P.731-744.
25. Wang J., Zi D., Chen N. Intracavitary microware hyperthermia combined with external irradiation in the treatment of esophageal cancer. // Chung Hua Chung Ziu Tsa Chih.– 1996.– V.18.– S.51–54.


О журнале Архив Содержание